DESTAPAR EL DRENAJE DEL CEREBRO POTENCIA LOS MEDICAMENTOS PARA EL ALZHEIMER
Algunas terapias de la enfermedad de Alzheimer en investigación son más efectivas cuando se combinan con un tratamiento orientado a mejorar el drenaje de líquido (y desechos) del cerebro, según un estudio en ratones.
Los medicamentos experimentales para el Alzheimer han demostrado poco éxito para frenar el deterioro de la memoria y el pensamiento, dejando a los científicos en busca de explicaciones.
Sin embargo, los nuevos hallazgos publicados en la revista Nature sugieren que el sistema de drenaje del cerebro, conocido como linfático meníngeo, desempeña un papel fundamental pero poco apreciado en la enfermedad neurodegenerativa, y que reparar los “desagües” defectuosos podría ser la clave para desbloquear el potencial de ciertas terapias para el Alzheimer .
“EL SISTEMA LINFÁTICO ES LA MANERA EN QUE SE LIMPIA LA BASURA DEL CEREBRO. SI NO ESTÁ FUNCIONANDO, TODO SE CONGESTIONA”.
“Los linfáticos son un sumidero”, dice el coautor principal Jonathan Kipnis, profesor de patología e inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis e investigador de BJC. “El Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la demencia frontotemporal se caracterizan por la agregación de proteínas en el cerebro. Si rompes estos agregados pero no tienes forma de deshacerte de los escombros porque tu fregadero está obstruido, no lograste mucho. Tienes que destapar el fregadero para resolver realmente el problema".
Las placas pegajosas de la proteína amiloide comienzan a formarse en el cerebro de las personas con Alzheimer dos décadas o más antes de que surjan síntomas como el olvido y la confusión. Durante años, los científicos han intentado tratar el Alzheimer mediante el desarrollo de terapias que eliminen esas placas, pero han tenido un éxito muy limitado.
Uno de los candidatos más prometedores, el aducanumab, demostró recientemente su eficacia para frenar el deterioro cognitivo en un ensayo clínico, pero fracasó en otro, dejando a los científicos desconcertados.
Kipnis, quien también es profesor de neurocirugía, neurología y neurociencia, identificó los linfáticos meníngeos como el sistema de drenaje del cerebro en 2015. Unos años más tarde, en 2018, demostró que el daño al sistema aumenta la acumulación de amiloide en ratones. Sospecha que el rendimiento mixto y, a menudo, decepcionante de los fármacos anti-amiloides puede explicarse por las diferencias en la función linfática entre los pacientes con Alzheimer. Pero demostrar esta corazonada ha sido un desafío, ya que no existen herramientas para medir directamente la salud de los linfáticos meníngeos de una persona.
En este estudio, Kipnis y sus colegas adoptaron un enfoque indirecto para chequear el sistema de drenaje en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.
Pensando que los efectos de un drenaje obstruido podrían extenderse a la microglía, que son las células que sirven como equipo de limpieza del cerebro, los investigadores buscaron evidencia de daño linfático en forma de patrones alterados de expresión génica microglial. La microglía juega un papel complicado en la enfermedad de Alzheimer: parece que ralentiza el crecimiento de las placas amiloides en las primeras etapas de la enfermedad, pero empeora el daño neurológico más adelante. Los investigadores desactivaron los linfáticos meníngeos de un grupo de ratones genéticamente propensos a formar placas amiloides, dejando los linfáticos funcionales en otro grupo de ratones para compararlos, y analizaron los patrones de genes expresados por microglía.
La disfunción linfática cambió la microglía hacia un estado que tenía más probabilidades de promover la neurodegeneración. Además, cuando el coautor principal Oscar Harari, profesor asistente de psiquiatría y genética, comparó los patrones de expresión genética en microglia de ratones y personas, incluidas 53 personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer y nueve que murieron con cerebros sanos, la microglía de las personas se parecía más a los de ratones con linfáticos dañados.
“Encontramos una firma en la microglía de ratones con ablación de los linfáticos meníngeos”, dice Harari. "Cuando armonizamos los datos microgliales humanos y de ratón, encontramos la misma firma en los datos humanos".
Otro tipo de célula, las células endoteliales que recubren el interior de los vasos linfáticos, proporcionaron evidencia adicional de la importancia del sistema de drenaje del cerebro. El coautor principal Carlos Cruchaga, profesor de psiquiatría, genética y neurología, identificó los genes más expresados en células endoteliales linfáticas de ratones. Descubrió que las variaciones genéticas en muchos de los mismos genes se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer en las personas, lo que sugiere que los problemas de los vasos linfáticos podrían contribuir a la enfermedad.
"Al final, aunque estamos analizando tipos de células y vías específicas, el cerebro es un órgano grande", dice Cruchaga. “El sistema linfático es la forma en que se limpia la basura del cerebro. Si no funciona, todo se daña. Si comienza a funcionar mejor, entonces todo en el cerebro funciona mejor. Creo que este es un muy buen ejemplo de cómo todo está conectado, todo impacta la salud del cerebro ".
Para averiguar si reforzar la función linfática podría ayudar a tratar la enfermedad de Alzheimer, los investigadores estudiaron ratones genéticamente propensos a desarrollar placas amiloides y cuyos linfáticos estaban desmejorados debido a la edad o una lesión. Trataron a los animales con versiones de ratón de los fármacos experimentales para la enfermedad de Alzheimer aducanumab o BAN2401, junto con el factor de crecimiento endotelial vascular C, un compuesto que promueve el crecimiento de los vasos linfáticos. La terapia combinada redujo los depósitos de amiloide más que los fármacos anti-amiloides solos.
“Ha habido varios anticuerpos que parecen muy efectivos en reducir los depósitos de amiloide en estudios con ratones y ahora en humanos”, dice el coautor David Holtzman, profesor y jefe del departamento de neurología. “Algunos ahora también parecen retrasar el deterioro cognitivo en personas con demencia muy leve o deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los efectos cognitivos no son grandes y uno se pregunta si la disfunción del sistema linfático meníngeo puede estar relacionada en parte con los efectos algo limitados sobre la cognición que se están observando actualmente. El sistema linfático meníngeo parece estar influyendo no solo en la progresión del componente amiloide de la patología de Alzheimer, sino también en la respuesta a la inmunoterapia.
“Quizás un mejor entendimiento de este sistema sea una parte de lo que falta en el campo del desarrollo de fármacos para el Alzheimer, y con una mayor atención a este sistema, traduciremos mejor algunos de estos prometedores candidatos a fármacos en terapias que brinden beneficios significativos a las personas que viven con esta devastadora enfermedad."
El apoyo para el trabajo provino del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud, PureTech Health, Cure Alzheimer's Fund, Ed Owens Family Foundation y Archer Foundation.
